中国牵头，全球瞩目！

重磅喜讯！首项由中国糖尿病专家牵头的创新药物全球多区域临床试验结果正式发表！2025年6月4日，COMBINE 1研究在线发表于《柳叶刀》子刊Lancet Diabetes Endocrinol（1区Q1，IF=44）[1]。该研究开创了中国临床研究者领导全球性糖尿病创新药物临床注册研究之先河，树立了中国在国际糖尿病领域新药研究中的角色新高度，为首个基础胰岛素/胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂IcoSema临床研发贡献重要力量。

作为COMBINE 1研究全球Leading PI和该文章的唯一通讯作者，北京大学人民医院纪立农教授接受本刊采访，深入解读研究结果、分享研究感受，并就IcoSema临床应用前景发表见解。

《国际糖尿病》

作为COMBINE 1研究的全球Leading PI，请分享一下您在此次研究中的深刻感受？

纪立农教授：COMBINE 1是第一项由中国糖尿病内分泌专家牵头的创新药物全球多区域临床试验（MRCT）。我非常荣幸作为COMBINE 1研究全球Leading PI，与国际上多个国家和地区的研究者共同开展并完成了这项研究。

中国糖尿病患者不仅数量庞大，并且普遍存在血糖和心血管危险因素控制不满意的现象，对糖尿病创新药物有着巨大需求，这也促进中国积极参与全球药物同步研发，以促进创新药物尽早进入到临床应用。近年来，我国研究者在全球性新药临床研究中发挥着越来越重要的作用，该研究结果正式发表于《柳叶刀》子刊，我感到非常自豪与欣慰。

COMBINE系列研究评估了创新药物IcoSema在不同治疗背景2型糖尿病（T2DM）患者中的有效性和安全性，对照治疗包括其单组分（胰岛素周制剂或GLP-1RA周制剂）以及基础-餐时胰岛素方案等。其中，COMBINE 1研究在既往接受基础胰岛素疗效不佳的T2DM人群中，头对头比较了随机转换为IcoSema与转换为胰岛素周制剂依柯胰岛素治疗的疗效和安全性，为IcoSema在中国及全球其他国家的注册申报提供了关键支持。

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从临床需求和药物研发角度，请您谈谈IcoSema的创新之处？

纪立农教授：IcoSema的研发正是以满足当前糖尿病治疗领域中尚未解决的临床需求为出发点。一方面，T2DM发病机制复杂[2]，单一药物难以长期维持血糖控制。因此，联合使用多种降糖药成为一种重要策略，通过覆盖多重病理生理机制，实现协同作用，从而更有效地控制血糖水平。基础胰岛素和GLP-1RA联合治疗是指南推荐的联合治疗方案，2025年美国糖尿病协会（ADA）指南和2022年美国糖尿病协会/欧洲糖尿病研究协会（ADA/EASD）共识明确指出，基础胰岛素联合GLP-1RA治疗具有强效持久降糖、体重获益、低血糖风险低等临床优势[3,4]。另一方面，在T2DM药物治疗中，如何进一步减轻患者的用药负担、简化治疗方案以及提高治疗依从性，仍是亟待解决的问题，临床亟需疗效更好、更简便的创新联合治疗药物。

IcoSema是首个基础胰岛素/GLP-1RA周制剂，其创新之处在于将两种有效且安全的周制剂降糖药——依柯胰岛素与司美格鲁肽结合在一起。其组分之一依柯胰岛素是全球首个基础胰岛素周制剂，与基础胰岛素日制剂相比降糖疗效更优或相当，低血糖风险相似，显著减轻注射负担，显著提高患者治疗依从性和满意度[5-9]。另一组分司美格鲁肽不仅能够有效降糖，还具有减轻体重、改善心肾结局等多重获益[10-14]。IcoSema将依柯胰岛素与司美格鲁肽合二为一，兼顾联合降糖和简化方案，为胰岛素联合治疗提供了新的治疗模式。

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请介绍一下COMBINE 1的研究方法与主要结果？您如何看待和解读这些结果的临床意义？

纪立农教授：COMBINE 1是一项为期52周、随机、多中心、开放标签的3a期临床研究，在20个国家/地区的192个研究中心进行，共纳入1291例既往使用基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者，1:1随机分配接受每周一次IcoSema或每周一次依柯胰岛素治疗，为期52周。结果显示，与对照组依柯胰岛素治疗相比，IcoSema在降低HbA1c、体重变化和低血糖事件方面均显示统计学上的优效性[1]。

主要研究终点是HbA1c水平从基线到第52周的变化，结果显示IcoSema组HbA1c降幅达1.55%，对照组降幅0.89%，两组间估计治疗差异（ETD）为-0.66（95%CI：-0.76~-0.57，P

图1. IcoSema在HbA1c降幅方面显著更优

图2. IcoSema在体重变化方面显著更优

表1. IcoSema在低血糖事件方面显著更优

此外，IcoSema治疗还可显著改善葡萄糖目标范围内时间（TIR3.9~10.0 mmol/L达75.9%），提高HbA1c达标率（实现HbA1c

图3. IcoSema显著减少胰岛素剂量

COMBINE 1研究结果表明，对于基础胰岛素治疗血糖控制欠佳的T2DM患者，IcoSema可提供一种全新的优化降糖手段，与单独使用基础胰岛素相比，其在改善血糖控制的同时，能够带来显著体重获益，且低血糖风险显著更低，并可减少胰岛素用量。COMBINE 1研究结果为这种创新疗法的临床获益提供了有力的科学证据。

《国际糖尿病》

您认为IcoSema的临床获益及应用前景如何？

纪立农教授：目前IcoSema的三项3a期临床试验已全部完成，在COMBINE 1~3研究中，IcoSema展现出多重临床获益，兼具有效性、安全性和简便性[1,15,16]。与其单组分相比，IcoSema降低HbA1c效果更佳；与基础胰岛素相比，IcoSema更具体重获益并减少低血糖风险；与基础-餐时胰岛素方案相比，IcoSema降糖疗效相当，体重获益显著且低血糖风险更低，胰岛素剂量显著更少。而且，IcoSema每周注射一次，注射次数大大减少，减轻患者治疗负担。目前，国内外指南提倡“以患者为中心”的糖尿病管理新理念，IcoSema作为一种更简便、有效且安全的治疗方式，有助于更好地管理T2DM患者，临床应用前景广阔。

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IcoSema研发进度全球同步，您如何看待中国与全球药物同步研发的意义？

纪立农教授：目前，国际上创新药物研发已经进入一个新的时代，以糖尿病领域为例，创新药物正在不断积极开发中，以期更好地改善疾病管理并进一步改善疾病结局，为临床提供更多治疗手段。我们希望这些创新药物如IcoSema能尽快进入临床使用，采用国际多中心同步研究的方法能大大加速这一进程。对于某个国家和地区而言，这意味着不需单独开展注册临床研究，而是通过全球同步开展多中心的注册研究来共同验证创新药物的有效性和安全性，这样可减少各国的受试者数量，大大节省时间，提高效率，实现全球同步研究、同步申请、同步上市。

“中国同创”计划在推动中国更多地加入全球同步临床研究中发挥了很大作用。目前，COMBINE系列研究在全球同步顺利开展，IcoSema在研发进度上保持中国与全球同步化。例如，COMBINE 1研究入组中国大陆100例患者，其数据将为IcoSema在我国注册申报提供关键支持。在药品申报上，IcoSema已于2024年下半年同步向中国和欧盟提交上市申请，中国患者有望同步受益于这种全球创新药物。

COMBINE 1研究的正式发表是糖尿病治疗领域的一个重要进展，标志着首个基础胰岛素/GLP-1RA周制剂IcoSema的临床研发顺利完成了其中一个关键节点。目前，我国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已受理IcoSema的新药上市申请[17]，期待其能早日获批，尽早造福中国糖尿病患者。

参考文献

1. Mathieu C, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. Published Online June 4, 2025. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(25)00096-8. COMBINE 1

2. Ahmad E, et al. Lancet. 2022; 400(10365): 1803‑1820.

3. ADA. Diabetes Care. 2025; 48(Suppl 1): S1-S352.

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6. Lingvay I, et al. JAMA. 2023; 330(3): 228-237. ONWARDS 3

7. Bajaj HS, et al. Ann Intern Med. 2023; 176(11): 1476-1485. ONWARDS 5

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9. Mathieu C, et al. Lancet. 2023; 401(10392): 1929-1940. ONWARDS 4

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13. Lingvay I, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7(11): 834-844.

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15. Lingvay I, et al. Diabetologia. 2025; 68(4): 739-751. COMBINE 2

16. Billings L, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. Published Online June 4, 2025. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(25)00052-X. COMBINE 3